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更新日期:110年5月26日

遺傳性巴金森症新穎致病基因與粒線體相關機制研究 榮登頂尖期刊Brain

巴金森氏(shi)症(zheng)為相當常見(jian)的(de)神(shen)經退化(hua)性疾病(bing)(bing)(bing)。有鑑(jian)於(wu)世(shi)界(jie)人口快速老化(hua),世(shi)界(jie)衛生組織預估,目前(qian)罹患(huan)(huan)此神(shen)經退化(hua)性疾病(bing)(bing)(bing)的(de)全球人數(shu),將由2005年(nian)的(de)4百(bai)萬人增(zeng)加(jia)至於(wu)2030年(nian)的(de)9百(bai)萬人。臨床症(zheng)狀上,巴金森氏(shi)症(zheng)病(bing)(bing)(bing)患(huan)(huan)出(chu)現顫抖(dou)、動作(zuo)遲緩(huan)、肢(zhi)體僵硬(ying)以及重心不穩(wen)等症(zheng)狀;最重要的(de)病(bing)(bing)(bing)理特徵(zhi)為多巴胺(an)(an)神(shen)經細胞退化(hua),多巴胺(an)(an)不足導致動作(zuo)功能遲緩(huan)。目前(qian)並無根治方法,雖有補(bu)充多巴胺(an)(an)的(de)藥物治療或是(shi)深腦電刺激手術,病(bing)(bing)(bing)情仍會隨病(bing)(bing)(bing)患(huan)(huan)年(nian)齡(ling)增(zeng)加(jia)而惡(e)化(hua)。因此,釐(li)清疾病(bing)(bing)(bing)致病(bing)(bing)(bing)機轉,找出(chu)以機轉為導向的(de)治療為目前(qian)首要課(ke)題。

巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)氏(shi)症(zheng)的致(zhi)(zhi)病(bing)機(ji)轉為(wei)(wei)易(yi)感基(ji)(ji)(ji)因(yin)的變異,與(yu)(yu)環境(jing)危險因(yin)子(zi)(zi)及(ji)老化的交互(hu)作用(yong),因(yin)而導致(zhi)(zhi)多巴(ba)(ba)(ba)胺神經(jing)細胞(bao)凋亡。臨(lin)床上(shang)有將近10%的病(bing)患(huan)為(wei)(wei)家(jia)(jia)族(zu)性或是年輕(qing)(qing)(qing)型(xing)患(huan)者,這些家(jia)(jia)族(zu)目前已(yi)有超過(guo)30個基(ji)(ji)(ji)因(yin)被發現導致(zhi)(zhi)遺傳性巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)氏(shi)症(zheng),探討這些基(ji)(ji)(ji)因(yin)拼圖下游的蛋白質功(gong)(gong)(gong)能(neng)於神經(jing)細胞(bao)中扮演(yan)的角(jiao)色將有助於釐清巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)致(zhi)(zhi)病(bing)機(ji)轉。研(yan)究團隊(dui)過(guo)去已(yi)成功(gong)(gong)(gong)釐清臺(tai)灣(wan)年輕(qing)(qing)(qing)型(xing)與(yu)(yu)家(jia)(jia)族(zu)型(xing)巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)家(jia)(jia)族(zu)協(xie)助的致(zhi)(zhi)病(bing)基(ji)(ji)(ji)因(yin)突(tu)(tu)變藍(lan)圖,為(wei)(wei)亞洲第(di)一(yi)(yi)個完(wan)整探究年輕(qing)(qing)(qing)型(xing)與(yu)(yu)家(jia)(jia)族(zu)性巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)的基(ji)(ji)(ji)因(yin)與(yu)(yu)臨(lin)床表現型(xing)世代追蹤研(yan)究(Lin CH et al., Mov Disorders, 2019 Apr;34(4): 506-515.)。本篇(pian)論(lun)文,為(wei)(wei)團隊(dui)更(geng)進(jin)(jin)一(yi)(yi)步以(yi)全外(wai)顯子(zi)(zi)定序(xu)分析(xi),探索不帶(dai)有上(shang)述已(yi)知基(ji)(ji)(ji)因(yin)突(tu)(tu)變的顯性遺傳巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)家(jia)(jia)族(zu),並結合(he)與(yu)(yu)日本與(yu)(yu)韓(han)國共近500個巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)家(jia)(jia)族(zu),找出一(yi)(yi)新穎(ying)導致(zhi)(zhi)遺傳性巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)家(jia)(jia)族(zu)的致(zhi)(zhi)病(bing)基(ji)(ji)(ji)因(yin)UQCRC1 (Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Core Protein 1)。此為(wei)(wei)粒(li)(li)線體(ti)電(dian)子(zi)(zi)傳遞鍊(lian)(lian)上(shang)第(di)三複合(he)體(ti)的核(he)心(xin)蛋白,團隊(dui)以(yi)CRISPR/Caspase 9技術建(jian)立帶(dai)有該(gai)突(tu)(tu)變的基(ji)(ji)(ji)因(yin)嵌入細胞(bao)、果(guo)蠅(ying)與(yu)(yu)小鼠模(mo)式,進(jin)(jin)行(xing)致(zhi)(zhi)病(bing)機(ji)轉探討,證明此位於粒(li)(li)線體(ti)電(dian)子(zi)(zi)傳遞鍊(lian)(lian)第(di)三複合(he)物蛋白的突(tu)(tu)變,導致(zhi)(zhi)粒(li)(li)線體(ti)功(gong)(gong)(gong)能(neng)缺損、細胞(bao)中自(zi)由基(ji)(ji)(ji)增加;隨年齡增長,其神經(jing)功(gong)(gong)(gong)能(neng)退化與(yu)(yu)動作障礙加劇(ju)(Lin CH et al., Brain, 2020 Dec 5;143(11):3352-3373),本團隊(dui)研(yan)究結果(guo)除了更(geng)加證明粒(li)(li)線體(ti)功(gong)(gong)(gong)能(neng)對巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)致(zhi)(zhi)病(bing)機(ji)轉的樞鈕(niu)角(jiao)色外(wai),更(geng)進(jin)(jin)一(yi)(yi)步發現粒(li)(li)線體(ti)電(dian)子(zi)(zi)傳遞鍊(lian)(lian)上(shang)第(di)三複合(he)體(ti)功(gong)(gong)(gong)能(neng)對多巴(ba)(ba)(ba)胺神經(jing)細胞(bao)存(cun)活與(yu)(yu)巴(ba)(ba)(ba)金(jin)森(sen)症(zheng)致(zhi)(zhi)病(bing)機(ji)轉的重要性。

團隊將致力於開發(fa)優(you)化神(shen)經細胞(bao)中粒線(xian)體功能的治(zhi)療策略,希望能於巴金(jin)森氏症疾病(bing)初(chu)期或甚至是前驅症狀時期,減緩(huan)多巴胺神(shen)經系(xi)統退化,為巴金(jin)森氏症患者的機轉導向(xiang)治(zhi)療帶來曙光,以減少老化社(she)會的負擔。

參與本研(yan)究的(de)實(shi)驗(yan)室研(yan)究人員還包括(kuo)林(lin)翰宜、鄭捷、陳孟伶(ling)博士(shi)與柯怡綺(qi),合作夥伴(ban)詹(zhan)智強老師(shi)、曾秀如老師(shi)、謝松蒼老師(shi)、李妮鍾(zhong)醫(yi)師(shi)、顏若(ruo)芳醫(yi)師(shi)、趙啟超醫(yi)師(shi)、蔡欣(xin)熹醫(yi)師(shi)、賴星融(rong)醫(yi)師(shi)、洪瑜謙(qian)博士(shi)、羅文(wen)君(jun)同學與醫(yi)學院第一共研(yan)黃呈(cheng)彥博士(shi)、林(lin)淑華老師(shi)與游益興博士(shi)。

詳細研究(jiu)成果請參閱(yue)正式發表的全文:

  • 圖1

    臺大醫院神經部吳(wu)瑞美(mei)教(jiao)授與林靜嫻教(jiao)授團隊(dui)

  • 圖2

    遺傳性(xing)巴金(jin)森症新穎致病基(ji)因與粒線體相關機制研究

  • 圖3

    遺傳性巴金(jin)森症新穎致(zhi)病基因與粒線體(ti)相關機(ji)制研究

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